Konjenital Diş Eksikliği

Özet Bir ya da daha fazla diş eksikliği, insanlarda en sık karşılaşılan gelişimsel anomali olarak tanımlanmaktadır. Bu sayısal anomalileri tanımlamak için birçok terim kullanılmaktadır. Bir ya da daha fazla dişin gelişimsel olarak eksik olması hipodonti, üçüncü büyük azı dişleri dışında altı ya da daha fazla dişin konjenital eksikliği ise oligodonti ya da şiddetli hipodonti; tüm dişlerin gelişimsel olarak eksik olması da anodonti olarak adlandırılmaktadır. Diş eksikliklerinin en sık karşılaşılan anomalilerden biri olduğu, çok önemli bir sağlık problemi olmamakla birlikte konuşma, estetik ve kas fonksiyonlarında bozukluklara neden olabileceği

bildirilmektedir. Bu anomalinin etyolojisi oldukça komplekstir ve hem genetik hem çevresel faktörler ile ilişkili olduğu vurgulanmaktadır. Günümüzde, diş gelişiminde rol alan yaklaşık 100 genin, diş eksikliğinde de potansiyel aday genler oldukları bildirilmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda diş gelişiminde rol aldığı bildirilen MSX1, PAX9, FGFR1, IRF6 ve AXIN2 genlerinde meydana gelen mutasyonların diş eksikliğine neden olduğu bildirilmektedir.

Tanımlama
Bir ya da daha fazla diş eksikliği, insanlarda en sık karşılaşılan gelişimsel anomali olarak tanımlanmaktadır. Konjenital olarak bir dişin eksik olması doğum esnasında dişin ağızda olmaması anlamına gelmektedir ki diş eksikliği genellikle sürekli dişlerde görüldüğü için bunun iyi bir tanımlama olmadığı düşünülmektedir. Oysaki agenezi gelişimsel bir defekti işaret etmektedir ve diş eksikliğini tanımlamak için bu terimin kullanılmasının daha doğru olacağı savunulmaktadır.

Bu sayısal anomalileri tanımlamak için birçok terim kullanılmaktadır. Bir ya da daha fazla dişin gelişimsel olarak eksik olması hipodonti, üçüncü büyük azı dişleri dışında altı ya da daha fazla dişin konjenital eksikliği ise oligodonti ya da şiddetli hipodonti; tüm dişlerin gelişimsel olarak eksik olması da anodonti olarak adlandırılmaktadır.

Görülme sıklığı
Diş eksikliklerinin en sık karşılaşılan anomalilerden biri olduğu, çok önemli bir sağlık problemi olmamakla birlikte konuşma, estetik ve kas fonksiyonlarında bozukluklara neden olabileceği bilinmektedir. Sürekli dişlerin süt dişlerine oranla daha fazla etkilendiği; üçüncü büyük azı dişleri dışında toplumda sürekli diş dizisinde diş eksikliği görülme oranının % 1.6 ile %9.6, süt diş dizisinde ise bu oranın %0.5 ile %0.9 arasında değiştiği bildirilmektedir.

Sıklıkla karşılaşılan üçüncü büyük azı dişlerinin konjenital eksikliğinin yanında, diş eksikliği (agenezi) olgulan içinde en sık; üst yan kesici (%3.45) ve alt-üst ikinci küçük azı dişlerinde (%2.25) eksiklik görüldüğü bildirilmektedir. Ön bölgedeki diş eksiklikleri bireyin estetik sorunlarla karşılaşmasına, küçük azı dişlerindeki kayıplar ise bireylerde fonksiyonel güçlüklere neden olmaktadır. Agenezi aynı diş grubu içerisinde genellikle simetrik olarak ortaya çıkmakta ve bu da gelişim sırasında belirli bir dış etkenin olaya neden olması ile açıklanabilmektedir. Simetrik olmayan ageneziler dudak-damak yarıkları gibi yüz anomalileri ile birlikte görülmektedirler. Ayrıca, Sevmen ve arkadaşlarının, karışık dişlenme dönemindeki 605 çocuk üzerinde yaptıkları çalışmada diş eksikliğinin üst çenede alt çeneden daha fazla olduğu, en sık eksik görülen dişlerin sırasıyla; yan kesici ve ikinci küçük azılar olduğu belirlenmiştir.

Etyoloji
Bu anomalinin etyolojisi oldukça komplekstir ve hem genetik hem çevresel faktörler ile ilişkili olduğu vurgulanmaktadır. Diş eksikliği nedenleri ve patogenezi çok kesin saptanamamış olmasına karşın, bu konuyla ilgili birçok fikir ortaya atılmıştır. Her diş grubunun son üyelerinde agenezilere sıklıkla rastlandığı; diş gemilerinin gelişim sırasında birbirleriyle olan ilişkisi sonucu boyutu daha büyük olan germin diğer germin oluşumunu etkilediği ve söz konusu dişin eksikliğine yol açtığı; embriyonik hayatta, kafa-yüz gelişimi sürerken birleşme bölgelerine denk gelen dişlerde eksikliklerin daha sık görülebildiği; gelişim sırasında çenelerde oluşan anomalilerin kemik remodellingi ile maskelendiği, fakat bu bölgelerde diş eksikliklerine rastlanabileceği; embriyonik mezenkime gelecek herhangi bir zarar nedeni ile diş gelişiminin etkilenebileceği bu teorilerden sadece birkaçıdır.

Yapılan çalışmalarda, hücrelerin birbiri ile etkileşiminde rol alan çeşitli gen ve gen ürünlerinin diş oluşumunda etkili oldukları belirtilmektedir. Bu gen ürünlerinin kimyasal olduğu (proteinler) ve DNA üzerinde yer alan kromozomları etkiledikleri bildirilmektedir. Genlerde meydana gelen hatalar mutasyonlar diş eksikliğine neden olmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, iki düzenleyici gen olarak belirtilen MSX1 ve PAX9 genlerinde meydana gelen ve üç kategoride incelenen mutasyonların -nokta mutasyonu, geniş ı DNA delesyonu ve i çerçeve mutasyon-diş eksikliğine neden olduğu ancak bu mutasyonların olguların çok azında rol aldığı vurgulanmaktadır. Günümüzde, diş gelişiminde rol alan yaklaşık 100 genin, diş eksikliğinde de potansiyel aday genler oldukları bildirilmektedir.

İnsan embriyosunun gelişimi, insan vücudunda bulunan her somatik hücre içindeki çekirdeğe yerleşmiş, 23 çift kromozomun içinde bulunan DNA'nın düzenleyici mekanizmalarına bağlıdır, insan kromozomların yaklaşık olarak 100.000 genden meydana geldiği ve bunların sadece birkaç yüz tanesinin kafa-yüz, ağız içi ve diş gelişimsel anomalileri ve hastalıkları ile ilgili olduğu düşünülmekte; genlerde oluşan hatalar ve mutasyonların bir jenerasyondan diğer jenerasyona taşınabileceği belirtilmektedir.

MSX1 olarak adlandırılan bir genin temel vücut fonksiyonlarını başlatacak olan proteinleri şifreleyen 'homeobox genler' grubuna dahil olduğu; diş ve kafa-yüz iskeleti gelişiminde ve hücre farklılaşmasında önemli görevleri olduğu düşünülmektedir. MSX1 geninde oluşabilecek mutasyonların insanlarda diş eksikliklerine bunun yanında dudak-damak yarıklarına neden olabileceği bildirilmektedir. Genin 'homeodomain' olarak adlandırılan bölgesinde bulunan bir proteinin -bu proteinin DNA'nın belirli bölgelerine yapışarak gerekli düzenlemeleri yapabilmek için diğer genleri aktive edilebilmesi gerekmektedir- transkripsiyonel faktör olarak görev yapmasında etkili bir tek aminoasitin değişmesi sonucunda mutasyon oluşabildiği bilinmektedir.

Vastardis ve arkadaşları, otozomal dominant diş eksikliği olan bir aileyi inceledikleri çalışmalarında, homeobox genlerden MSXl'in homeodomainindeki mutasyon sonucunda ikinci küçük azı ve üçüncü büyük azı dişlerinde eksiklik görüldüğünü bildirmişler ve çalışmanın sonucunda MSX1 geninin belirli bazı dişlerin gelişiminde önemli görevleri olduğunu belirtmişlerdir. Scarel ve arkadaşlarının, 20 diş eksikliği görülen 30 sağlıklı kişi üzerinde yaptıkları çalışmada MSX1 geninin homeodomain bölgesi PCR'da incelenmiş ve herhangi bir mutasyon saptanmadığı bildirilmiştir. Sonuç olarak diş eksikliğinin MSXl'in yanında diş gelişiminde görev alan diğer genlerde de oluşacak mutasyonlar ve bunlara ek olarak çevresel faktörler tarafından tetiklenen epigenetik değişiklikler nedeniyle meydana geleceği kararına varılmıştır.

Stockton ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada otozomal dominant geçişli oligodonti görülen bir aile üzerinde diş eksikliklerinin PAX genleri ile bir ilgisi olup olmadığını araştırmışlar ve bu anomalinin PAX9 geninde görülen çerçeve mutasyon sonucunda oluştuğunu bildirmişlerdir.

Frazier-Bovvers ve arkadaşları yaptıkları çalışmada PAX9 geninde oluşacak çerçeve mutasyonun büyük azı dişlerinde eksikliklere neden olacağını ve bu genin büyük azı dişlerinin gelişiminde önemli rolü olduğunu belirtmişlerdir. Yine bu çalışmada, MSX1 ve PAX9 genlerinin birlikte özellikle arka grup dişlerin oluşum evrelerinde etkili olduğu, mutasyonlarında ise bu grup dişlerde eksiklik görülebileceği bildirilmiştir.

Yapılan araştırmalarda MSX1 geninin fonksiyonunu tamamen yitirmesine neden olan mutasyonlar sonucunda diş gelişiminde bozukluklar meydana geldiği ve bu mutasyonların diş eksikliklerine yol açtığı ortaya konulmuştur. Ancak bu genin mutasyonunun sadece belirli dişler üzerinde (ikinci küçük azılar ve üçüncü büyük azılar) etkili olduğu saptanmıştır. MSX1 geninin az dozda salgılanmasının diğer embriyonik bölgeler ve bazı dişlerin gelişimi üzerinde negatif etki göstermediği bildirilmektedir, ikinci küçük azıların ve üçüncü büyük azıların gelişiminde anormal bir durum olmaması için ise bu genin yeterli dozda olması gerektiği savunulmaktadır. MSX1 geninin homeodomain bölgesinin etkilenmesi sonucu mutasyona uğramış bazı proteinler meydana geldiği ve gelişimsel bozukluklara bunların neden olduğu bilinmektedir. Bunun yanında protein mutasyonları olduğu halde diş eksikliği görülmeyen olgular vardır ki bu olay dişlerin gelişimlerinde etkili diğer bazı faktörlerin de olduğu düşüncesini doğrulamaktadır. Bu nedenle araştırmacılar dişlerin gelişimsel bozuklukları ve eksiklikleri ile ilgili daha birçok çalışma yapılması gerektiğini savunmaktadırlar.

Homeodomain mutasyonu özellikle azı dişlerinde eksikliğe neden olan PAX9 geninin, MSX1 geni ile birlikte oligodontiye neden olabileceği ve yine MSX1 geni mutasyonu sonucunda dudak-damak yarıkları meydana gelebileceği bildirilmektedir. Ancak bu olayların birden fazla nedeni olduğu ve bu genler ile birlikte veya tek başına da bu anomalilerin oluşabileceği belirtilmektedir.

FGFR1 (Fibroblast büyüme faktör reseptörü 1) de meydana gelen fonksiyon kaybı mutasyonlarının koku alma duyusunda azalma ve pubertenin gecikmesinin görüldüğü Kallmann Sendromu'na neden olduğu belirtilmektedir. Kallmann Sendromu saptanan olguların %10'unda FGFR1 geninde mutasyon olduğu bildirilmektedir.

Bu olguların %30'unun dudak-damak yangı ile; %5-10'unun ise diş eksikliği ile ilişkilendirilebileceği vurgulanmaktadır. Ayrıca, FGFRl'de meydana gelen yanlış mutasyonun iki iskeletsel bozukluğa - Pfeiffer Sendromu Tip 1 ve osteoglophonik dislazi- neden olduğu bildirilmektedir.

IRF6 geninde (Interferon Düzenleyici Faktör 6) meydana gelen delesyonların ve nokta mutasyonlarının Van der Woude Sendromu ve popliteal pterygium sendromuna neden olduğu vurgulanmaktadır. Genel olarak bu sendromların görülme sıklığının 1/100.000-200.000 olduğu ve dudak-damak yangı görülen bireylerin %1-2 sinde ise Van der Woude Sendromu saptandığı vurgulanmaktadır. Van der Woude Sendromu, diş eksikliği ve alt dudaklarda pit oluşumu görülen otozomal dominant bir bozukluk olarak tanımlanmaktadır. Son yıllarda farklı coğrafik kaynaklardan elde edilen olgular ile ilgili yapılan çalışmalarda, dudak-damak yarıkları ve tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs-single nücleotide polymorphisms) arasında önemli bir ilişki olduğu belirtilmektedir. 1 RF6 'daki varyasyonların dudak-damak yarıklarına genetik katkıdan sorumlu oldukları ve sadece bir etkilenmiş çocuk bulunan ailelerde görülme riskini üç kat artırdığı bildirilmektedir. IRF6 geni, dudak-damak yarıklarına neden olan ve MSX1 ve TGFA'yı da içeren aday genler listesinde yer almaktadır.

Vieira ve ark., 116 olgu/aile üçlüsünü dahil ettikleri ve kraniyo-fasiyal sendromlardan sorumlu olan FGFR1 ve 1RF6 ile ilişkisini incelemeyi amaçladıktan çalışmalarında, elde edilen örneklerden DNA analizi yapmışlardır. Bu çalışmada, izole dudak yarıkları ve/veya dudak-damak yarıklarının saptandığı Van der Woude Sendromu ve popliteal pterygium sendromuna neden olan, 1RF6 lokusunda meydana gelen genetik varyasyonların; insanlarda görülen diş eksikliği ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Bu ilişkinin özellikle küçük azı eksikliğinde saptandığı vurgulanmaktadır. Ayrıca, Kallmann Sendromu'na neden olan FGFR1 'de meydana gelen mutasyonların da küçük azı eksikliğine neden olabileceği bildirilmektedir.

Lamni ve ark., yaptıkları çalışmalarında oligodontiye kromozom 17q21-q25 üzerinde yer alan AXIN2 geninde meydana gelen mutasyonların neden olabileceğini belirtmektedirler. Aynca Mottovvska ve ark., yaptıkları çalışmalarında diş eksikliği olan ve MSX1 VE PAX9 mutasyonu saptanmayan bir grup hastada AXIN2 varyasyonlarını incelemişlerdir. Çalışmanın sonucunda hipodonti ve oligodonti görülme riski AXIN2 polimorfik varyasyonları ile ilişkilendirilmiştir. Ancak AXQM2'nın odontogenezdeki gerçek etkisinin saptanması için daha fazla çalışma yapılması gerektiği vurgulanmaktadır.

Sonuç olarak. moleküle diş hekimliğindeki gelişmelerin devamı için araştırmaların sürdürülmesinin, dişhekimliğinde önemli yer tutan gelişimsel bozuklukların nedenlerinin ortaya çıkarılması ve tedavilerin geliştirilmesi için gelecekte büyük kolaylık sağlayacağı belirtilmektedir.

Kaynak: Dişhekimliği Dergisi - 4 / 2008 YIL: 19 SAYI: 82